Hypophysis carcinoma

IV/2. HYPOPHYSIS CARCINOMA: A hypophysis carcinoma a ritka daganatok közé tartozik (0,2-0,3 %), amely abban különbözik az adenomától, hogy craniospinalis és/vagy szisztémás áttéteket ad.( 71) A mai napig 64 bizonyítottan hypophysis carcinoma ismert az irodalomból. A leggyakoribb hormontermelő altípus a prolactinsejtes carcinoma volt, ezt követik az ACTH-t termelő tumorok (1/5-ük Nelson-szindroma), a GH és TSH termelő adenomák voltak a legritkábbak. Hormontermelő adenomák közül a corticotroph daganatok mutattak a legnagyobb arányban szisztémás szórást. Az esetek 56 %-ban máj volt a leggyakoribb helye a metastasisnak. Ezen kívül a tüdő, csont, nyirokmirigyekbe történt a szórás. A prolactin sejtes carcinoma adott a leggyakrabban cerebrospinalis metastasist, és az igen magas szérum prolactin szint jellemző rájuk. A hormont nem termelő, de cerebrospinalis metastasist adó carcinomák mindig prolactintermelésre gyanúsak. A hormont nem termelő adenomák áttét képző hajlamáról ellentmondásos az irodalom. 1 és 30 % között jelölik meg. A korábban történt csak részben kivizsgált esetek nehezítik meg a pontosabb meghatározást.

Hypophysis carcinomás beteg kezelése a primer tumor és a metastasisok sebészi eltávolításából, radioterápiából és cytostatikus kezelésből (Cystplatin Prokarbazim Lomustin és Vincristin) áll. Prolactinsejtes carcinoma esetében Dopamin agonisták, Bromocriptine Pergomezilet és/vagy mindkettő adásából áll. Az a tapasztalat, hogy kezdetben Dopamin agonistára jól reagálnak, de később gyógyszer rezisztencia alakul ki. A prognózis igen rossz, a betegek 66 %-a egy éven belül meghal az alapdaganat és a metasztázisok progressziójának következtében. Az irodalmi adatok szerint a szisztémás metasztázissal járó esetek kilátásai rosszabbak, mint a craniospinalis áttétekkel jelentkező eseteké.

A metasztázisok jelenléte mellett a hypophysis carcinoma bizonyítására a fénymikroszkópos, az ultrastrukturális és immunhisztokémiai vizsgálatokon túl új eljárások kerültek alkalmazásra. A pathobiológiájuk sok nyitott kérdést vet fel. Az alapvető kérdés, hogy már eleve hypophysis carcinomaként növekszik a daganat és vezet metasztázisok képzéséhez, vagy egy szokásos lefolyású hypophysis adenomából belső és/vagy külső hatásokra metasztatizáló carcinoma lesz-e. Ismeretlenek azok a tényezők, amelyek ezen változáshoz vezetnek, pedig klinikai szempontból fontos lenne előre ismerni, melyek azok az esetek, amelyek intracranialis, vagy szisztémás szóródáshoz fognak vezetni. A közölt esetek és a saját eseteink alapján az látszik valószinűbbnek, hogy a hypophyis carcinomák a hypophyis adenomákból fejlődnek ki, eddig ismeretlen tényezők hatására. Jól ismert, hogy egyes hypophysis adenomák infiltrálják a csontos strukturákat, elérik a csont és a lágyrészek ereit, azok falaiba infiltrálnak, és tumor embolizációt okoznak. Az embolusként eltávolodott tumor fragmentumok jövőjét a tumorsejtek sajátosságai, és a szervezet védekező mechanizmusai determinálják. Feltételezhetjük, hogy szokásos lefolyású adenomás esetekben is többszörös vénás embolisatio zajlik le. A keringésbe került daganatsejtek azonban nem tapadnak le, nem fejlődnek metasztázisokká.

A rutin pathológiai vizsgálattal nincs biztos támpont a hypophysis carcinoma felismerésére. Sem a primer hypophyis carcinoma, sem annak a metastasisa sejt szinte nem különbözik az általános hypophysis adenomáktól. Azonban a nagyobb fokú sejtatipia és kissé emelkedett mytosis aktivitás felhívhatja a figyelmet. Általában 2,5 mytosis/nagy látómező az a határ, ahol a gyanú felmerülhet. Ezen esetek nagyobb figyelmet, szorosabb követést igényelnek.

A felsorolt problémák miatt indultak meg azok a vizsgálatok, amelyek a hypophysis adenomák pontosabb prognózist jelző osztályozását célozták meg.

1. DNS ploiditas vizsgálat azt bizonyítja, hogy az aneuploiditas és a S fázisban lévő sejtek magas százalékban észlelhető endocrinologiailag aktív és agresszív tumoroknál is. Ugyanakkor gyakorlatilag minden primer hypophysis carcinoma és hypophyis carcinoma metastasis, ugyanúgy aneuploidnak bizonyult, ez azt támasztja alá, hogy a ploiditas vizsgálatnak alacsony a dignosztikai és prognosztikai értéke.

2. Kimutatták, hogy a (PCNA) proliferalo sejtmag antigen immunreaktivitása- amely a sejtosztódás késői G 1 és S fázisaiban szintetizálódik - corellal a hypophysis adenoma kiújulási hajlamával és a primer hypophysis carcinomák 83 %-ban és minden hypophysis carcinoma metastasis-ban kimutatható volt. Az átlagos festődési index primer carcinomában 2,6 %, a metasztázisaikban 2,8 % volt.

3. A Ki-67 antigentermelés, amely egy másik, sejtproliferatiora utaló marker,- amely isoláltan a sejtciklus G1, S 1, G2 és N fázisai folyamán expresszálódik, - vizsgálható MIB-I immunfestés módszerével. A MIB-I festődési indexét vizsgálták noninvazív, invazív és hypophysis carcinomás esetekben is. Azt találták, hogy a festődési index emelkedett invazív adenomák eseteiben és gyakran magas carcinomás esetben. A primer carcinomákban az átlagos festődési index 11%, a metastasisaikban 16 %.

4. A p53 protein egy 53 kilodaltan molekulasúlyú nukleáris foszfoprotein molekula, mely a p53 gén terméke. A p53 gén vad (nem mutáns) típusát tumor-szupresszor génként ismeri az irodalom. A gén terméke, a p53 protein transzkripciós faktorként specifikus DNS szekvenciákhoz kötődve bizonyos géntermékek expresszióját idézi elő. Ezen termékek egy vagy több komponense leállítja a sejt osztódási ciklusát, és így lehetőséget ad a sejten belüli DNS repair mechanizmusok aktiválódására - a sejt "kijavíthatja" a DNS hibákat, illetve ha ez nem sikerül, akkor beindítja a "programozott sejthalál" folyamatát, közismert nevén az apoptozist.

P53 protein működési zavarainak gyakori oka a p53 gén területén kialakuló pontmutáció. E mutáció következtében zavar támadhat a sejt repair mechanizmusaiban, illetve bizonyos oncogen termékek jelentősen felszaporodhatnak (pl.: MDM2 oncogene), illetve a megváltozott strukturájú p53 protein gyakran DNS tumorvírusokhoz kötődhet.

P53 gén mutációja a leggyakrabban leírt somatikus géneltérés a human carcinoma sejtekben. Több mint 50 daganatféleségben mutatták már ki a p53 mutációs termékeket, így a colorectalis carcinomák 70 %-a, a tüdőrákok 50 %-a, az emlőrákok 40 %-a hordozza ezt a genetikai károsodást.

A mutánas p53 protein általában olyan konformációs eltéréseket hordoz, melyek jelentősen megnyújtják az egyébként igen rövid félélet idejét. Ezek az eltérések tették mindeddig lehetővé a szemikvantitativ immunhisztokémiai meghatározás kifejlesztését, alkalmazását. E vizsgálatok alapján ma már ismertek azon adatok, miszerint a p53 érték alapján nagy pontossággal megitélhető az aktuális tumor agresszivítása, prognosztizálható az ötéves túlélési esély.

Hypophysis carcinoma eseteiben is ígéretesnek látszó biokémiai módszerről kiderült, hogy az invaziv adenomákban 15 %-ban pozitív, a primer tumorban 57 %-ban, és az áttétekben 88 %-ban bizonyult pozitívnak, amely arra utal, hogy ez a módszer sem ad teljes biztonságot a hypophysis carcinoma metastasis előtti állapotának meghatározására.

A gyakorlatban használatos csoportosítás adenoma, invaziv adenoma, carcinoma beosztást használják. Az invazivitás fogalma régi vitatéma az idegsebészetben, amely kifejezést elsősorban neuroradiológusok használják, annak jelölésére, ha a daganat csontos strukturákba, sinus cavernosusba terjed. A szomszédos strukturákba való terjedés hátterében feltehetőleg más sejtbiológiai folyamatok felelősek, mint a malignizálódás folyamatáért. Az invazivitás mértéke és a malignizációra való hajlam között az irodalomban eddig még nem találtak párhuzamot. Gyakran látott sebészi kép, amikor az adenoma a diafragma sellét az arachnoideát áttörve az agyállományba herniálódik. Anélkül, hogy intracranialis, vagy extracranialis metastasist adna. A progrediáló visusromlás hátterében gyakran látott kép, hogy az adenoma áttör a nervus opticuson anélkül, hogy az opticus hüvely mentén lapszerűen terjedne, vagy csak kisebb távolságra is kis metastasisok jelentkeznének.

A sinus sphenoidealis a leggyakoribb hely, ahová az adenoma beterjed. Sinus sphenoidealis nyirok útjai mentén hacsak az invazivitás lenne a malignizálódás hátterében, sokkal több áttétet várhatnánk. Az idegsebész a feltárás módjától függően az adenoma bizonyos területeit nehezen közelíti meg. Ezeken a területeken távoleső oldalra eső részeken a struktúra és az adenoma határa nem megítélhető, ezért ilyen esetekben az idegsebész is az invazivitás kifejezést használja.

Intézetünkben operált 1200 hypophysis adenoma kapcsán észleltünk 8 olyan esetet, amelyeknél a rutinszerűen alkalmazott gyógyszeres kezelés sebészeti ellátás és irradiációs terápia ellenére a daganat többször újranőtt, de áttétet nem képzett, így klinikailag nem tarható carcinomának. Az ilyen tipusú esetekre az agresszív adenoma kifejezés látszik célszerűnek. Közös jellemzőjük, hogy 1-3 éven belül minden kezelés ellenére recidiválnak, szövettani vizsgálatuk alkalmával polimorf sejtkép, infiltrációs hajlam (5. kép), nagyobb számú mitósis észlelhető.

- TOVÁBB: A hypophysis adenómás beteg gondozása >>>